Первые поселения относят к временам раннего палеолита. Найдены 25 памятников периода неолита (5 - 3 тыс. до н.э.), в частности могильник близ Мариуполя, памятники эпох меди - бронзы (3 - 1 тыс. до н.э.). В 7 в. до н.э. здесь проживали племена скифов, во 2 в. до н.э. - сарматы. В 4 в. появляются гунны, в 6 - 7 вв. - авары, болгары, в 8 - 10 вв.- племена так называемой салтовской культуры. В конце 9 в. вторглись печенеги, в 11 в. - половцы. В 11 - 13 вв. часть территории входила в состав Половецкой земли.
В 1185 году состоялась битва войска новгород-сиверского князя Игоря Святославовича с половцами, описанная в "Слове о полке Игореве", в 1223 году - битва с монголо-татарами на реке Калке (теперь река Кальчик). В 16-18 вв. южные территории контролировало Крымское ханство, а правобережье - Войско Запорожское. Северная часть современной области входила в Слободскую Украину.
Бахмут (теперь Артемовск) был одним из центров восстания под предводительством К. Булавина в 1707 - 1708 годах. По приказу Петра І восстание было разгромлено, сожжены козацкие городки и хутора. С началом строительства Украинской укрепленной линии в 1731 году восстанавливается заселение земель, в том числе иностранными колонистами, в частности немецкими. С 1734 года после учреждения запорожцами Новой Сечи эти земли входили в состав ее Кальмиуской и Самарской паланок.
В 19 веке значительная часть территории вошла в состав Екатеринославской и Харьковской губерний. Тогда были построены первые угольные шахты, железные дороги, металлургические заводы, которые повлияли на дальнейшее экономическое развитие региона. Это развитие в свою очередь обусловило приток русских предпринимателей и рабочих на Донетчину. Постепенная русификация вытеснила украинский язык из школ, учреждений, производства и быта.