Монголо-татарское нашествие, а позднее и военные походы азиатского эмира Тимура, можно назвать катастрофическими и, по сути своей, поворотными в последующей геополитической и этнокультурной истории Подонья и Приазовья.
Степные пространства, от Волги до отрогов и гор Кавказа, включая всё Приазовье, стали почти на 200 лет частью огромного государства - Золотой Орды с новой столицей - Старый Сарай (неподалёку от нынешней Астрахани, археологический комплекс, которой включён в культурное наследие ЮНЕСКО). Как и в эпоху Великого переселения народов, кочевники-монголы и сопутстствующие им племена, занявшие регион, постепенно ассимилировались с остатками местного половецкого, алано-славяно-русского этнического элемента. Наметилась тенденция перехода от кочевого к осёдлому образу жизни. В этом плане Золотая Орда отчасти повторяла синкретический опыт Хазарского каганата используя труд и культурные достижения покорённых народов, которые, в свою очередь, перенимали отдельные элементы политико-правовой и военной культуры завоевателей. В XIII - XIV веках большая часть населения концентрировалась на территориях Нижнего Дона, в Приазовье, а также в Верховьях Дона, у Червлёного Яра. Южные степи, от верховий Северского Донца до Приазовья, практически обезлюдели и стали использоваться только для проведения торговых караванов, на которые часто нападали отряды кочевников.
Важным новым центром, контролировавшим управление, сбор податей и налогов, всю торговлю на важнейшем перекрёстке восстановленного Великого шелкового пути в Приазовье и Подоньи, стал татарский город Азак. Он возник на базе ряда крупных приазовских поселений в дельте Дона, рядом с факторией генуэзских и венецианских купцов - Таной. Это важное для всей Средиземноморской торговли портовое поселение было основано ранее, ещё в домонгольский период, в конце XII века, по договорённости с половцами, при военной и дипломатической поддержке Византии.
О периоде XIV – начала XV веков в истории Азака-Таны можно говорить как о реальном расцвете торгового города-порта, центра не только региональной, но и мировой торговли между Востоком и Западом (Азовское море часто в источниках того времени называли "Маре ди Тана"). Тана при этом постоянно платила огромные налоги и пошлины татарам, но барыши покрывали все затраты. Золотоордынский Азак-Тана представляется, как своеобразный полиэтничный и многоконфессиональный (представлены почти все основные религии и церкви) по составу населения - "Донской Вавилон" той эпохи. Азак-Тана, по мнению археологов, стал одним из крупнейших городов геополитического перекрёстка Евразии, центром развитой торговли (в т.ч. работорговли) и ремёсел (в т.ч. собственного металлургического производства). По свидетельствам путешественников, город отличался красивыми постройками, а горожане высокой культурой. В Тане, окруженной отдельной стеной, было представительство италийского консула; итальянские кварталы и лавки располагались вокруг площади и церкви. Рядом находились кварталы венецианцев и греков, армян и иудеев, алан и черкес. В Азаке располагались кварталы татар-мусульман, половцев, арабских, кавказских и других восточных купцов, имелось несколько мечетей. В городе постоянно проживало и достаточно большое местное и торговое славяно-русское население, которое имело свою православную церковь.
В 1395 году Азак-Тана подвергся серьёзному разрушению в ходе военных походов эмира Тимура против Золотой Орды, практически всё немусульманское население было уничтожено или угнано в рабство. После этого город уже так и не смог восстановить своего былого могущества и процветания.
С ослаблением и распадом Золотой Орды, Большая и Ногайская орда уже не смогли удержать город под своим контролем. В борьбе с Константинополем и Татарией сильная Османская империя в ходе военной экспансии в Приазовье, летом 1475 года, захватила Азак-Тану, построив позднее на её основании мощную военную крепость-порт (состоявшую из 3-х самостоятельных крепостей). Турецкий Азак (по русским источникам - Азов) стал самым северным форпостом Османской империи, центром Азовского санджака (терр.-адм. единица) во главе с наместником-правителем – санджак-беем. Азовское и Чёрное море фактически стали внутренними морями Турции, что принципиально изменило геополитическую ситуацию во всём регионе. Азовский турецкий форпост, опираясь на поддержку вассально зависимого от Османской империи, Крымско-татарского ханства, оставался практически до середины XVIII-го века мощной базой турецкой, промусульманской экспансии в борьбе с Московским государством. Постоянно проводилась политика направленная на включение в "общемусульманский юрт" территорий Нижнего Дона, Подонья и Поволжья. В данный же период постзолотоордынские ханства "Великой Татарии" поделили территорию "Дикого Поля" - Подонскую степь вплоть до Верхнего Дона и Поволжья.
Крымское ханство установило контроль над правобережьем ("крымская сторона"), а Ногайская Орда кочевала по левобережью в Задонских и Поволжских степях ("ногайская сторона"). Укрепившееся и освободившееся от монголо-татарской зависимости в 1480 году Московское государство постепенно активизировало свой контроль, продвигая пограничные караулы на Верхний Дон и в Поволжье. На рубеже XV - XVI веков, в этих непростых условиях опасного юго-восточного пограничного порубежья, стала формироваться новая этносоциальная общность региона – донское казачество.